Yang Liu

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编辑之外:基因与细胞治疗真正的瓶颈

2026-06-28 · gene-therapy, HSC, cell-therapy, in-vivo-editing · 中文

在基因与细胞治疗这块,有个判断我越来越确信:编辑这一步本身,已经基本不是难题了。决定一个疗法能不能成立、能不能更好的,几乎都落在剪刀之外。

疗效已经够干净,代价才是问题

最能说明这点的是 exa-cel 的儿科数据。它是 Vertex 和 CRISPR Therapeutics 那款已经获批的离体疗法——把患者自己的造血干细胞取出来,用 CRISPR 敲掉 BCL11A 的红系增强子、重新唤醒胎儿血红蛋白——这次把人群下探到了 5 至 11 岁的孩子。在 Haydar Frangoul 与 Franco Locatelli 等人领衔的两项三期研究里,疗效干净得近乎乏味:随访够长的孩子,8 名输血依赖型地贫全部脱离输血,8 名镰状细胞病也都不再发作血管闭塞危象。可代价落在了别处——所有孩子都经历了 3/4 级不良事件,两名地贫患儿因为 busulfan 清髓得了严重的肝静脉闭塞病,其中一人没能挺过来。换句话说,这套疗法里最重的代价不在编辑,而在为编辑腾位置的那一步清髓。

体内 CRISPR 的 lonvo-z 从反面讲了同一件事。这是 Intellia 在 HAELO 试验里测试的疗法,用脂质纳米颗粒把 CRISPR 送进肝脏,直接敲掉 KLKB1 来治遗传性血管性水肿。单次静脉注射,就在一项三期随机双盲试验里把月发作率压低了 87%,而且没有严重或 3 级以上不良事件。它之所以能同时做到有效和温和,关键恰恰在于它够得着的靶点在肝里,不必把骨髓清空。所以编辑的难度其实没变,变的是它有没有逼你去付清髓那笔账。

难题在递送、清髓和制造

顺着这条线看,值得使劲的地方就都落到剪刀的下游了。先说清髓:Fred Hutch 的 Hans-Peter Kiem 与 Roland Walter 团队给了一个方向,用人源化 CD45 抗体挂上 α 粒子 astatine-211,在非人灵长里定向打开骨髓生态位,多重碱基编辑后高达七成的编辑细胞稳定植入了 18 个月以上,却几乎不碰非造血组织——这等于在正面拆 exa-cel 暴露出的那堵墙。再说递送,东京大学 Susumu Goyama 团队用贝叶斯优化去筛脂质配方,把脐血 CD34+ 的编辑推到约四成,算是给”用非病毒方式递送进 HSC”这件老大难开了个机器学习的口子。还有制造:一份镰状细胞病动员采集的真实数据提醒人,自体编辑的起点是先安全地动员到足量健康的 CD34,而 G-CSF 在镰状病里本来是会诱发危象的禁忌。更微妙的是 San Raffaele 的 Giuliana Ferrari 团队的发现——慢性铁过载会从线粒体层面重写 HSC 的代谢、把它推向糖酵解,也就是说你要采集、要编辑的那批干细胞,出发点可能就已经受了伤。价值链上真正昂贵、真正决定成败的那几格,是递送、清髓和制造,而不是编辑。

安全不是平台的标签,是语境的产物

还有一组工作在替我们纠一个流行的偷懒说法:把安全性当成某种编辑平台的固定属性。弗莱堡 Toni Cathomen 团队在一个家族性噬血细胞综合征模型里发现,过度活跃的胞嘧啶碱基编辑器反而比 Cas9 产生了更多脱靶和结构变异,而且它诱导的染色体易位在不同细胞类型里稳定性还不一样——“不打双链断裂所以更安全”这种一刀切,并不成立。另一边,以人类胚胎 CRISPR 闻名的 Kathy Niakan 团队联手碱基编辑的发明人 David Liu,头一回用腺嘌呤碱基编辑在人类胚胎里功能性敲除了 NANOG,既给碱基编辑的低毒性拿到了最苛刻体系下的背书,也顺手戳破一件事:敲掉 NANOG 之后,人类胚胎的命运走向和小鼠并不一样,人的发育不能照搬鼠模型。就连”植入的造血干细胞后代会变成小胶质细胞”这个被默认了多年的说法,在灵长里也被 Kiem 团队改写成了”更像带着外周记忆的边界相关巨噬细胞”。安全和身份,从来都是编辑器、靶点、细胞类型和时间一起写出来的结果。

那个没人正经接的交叉口

把这些放到一起,会浮出一个判断:安全的编辑器、工程化的体内递送、真实的制造数据,这三块拼图各自都在往前走,却几乎没人把它们系统地拼成同一件事——在造血系统里,做体内的、特异的编辑。lonvo-z 证明了体内编辑可以又有效又温和,但它的温和是借了肝脏的便利;一旦目标换成骨髓里的造血干细胞,递送、清髓和归巢的难度立刻就回来了。大多数人要么在卷更通用的平台,要么在卷更炫的剪刀,而把”体内”从肝脏带进骨髓的这个交叉口,反倒空着。对我来说,这既是判断领域往哪走的坐标,也是差异化最强、几乎独占的位置。我会盯三件事:定向清髓能不能从灵长走到人;体内递送的特异性能不能走出肝脏;以及动员、采集、编辑这条制造链真实的良率。谁先把这三件接上,谁就定义了下一代血液基因治疗。

我自己研究的正是造血干细胞的体内与特异编辑。如果你也在做 HSC 体内编辑,或在为基因治疗的递送、清髓与制造找思路,欢迎找我聊聊。

参考文献